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Cialis contiene la sostanza attiva tadalafil, un nuovo inibitore reversibile della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) associata al guanosina monofosfato ciclico (cGMP), destinato al trattamento della disfunzione erettile maschile.

• Studi in vivo

Nonostante non siano stati condotti studi in vivo, i risultati degli studi in vitro indicano che il tadalafil esercita un'attività di inibitore della PDE5, suggerendo la sua possibile efficacia nel trattamento della disfunzione erettile.

• Programma di farmacologia generale e sicurezza

In cani anestetizzati, una dose endovenosa di 3 mg/kg ha ridotto la pressione sanguigna grazie all’attività vasodilatatrice, senza influire sulla gittata cardiaca. Nei cani coscienti, dosi orali fino a 200 mg/kg non hanno mostrato effetti su frequenza cardiaca, respirazione o tracciato ECG. Non sono stati osservati cambiamenti negli intervalli PR e QT prodotti dal tadalafil o dai suoi metaboliti. Studi clinici hanno inoltre indicato che tadalafil non ha effetti sul tempo di sanguinamento né sulla funzione retinica. Non sono stati rilevati effetti cardiovascolari avversi. Sulla base di dati clinici, il richiedente ha programmato ulteriori studi di follow-up post-autorizzazione per testare gli effetti del tadalafil sul canale HERG.

• Farmacocinetica

Diversi studi hanno caratterizzato il profilo farmacocinetico del tadalafil. È stato assorbito in topi, ratti e cani, anche se l'assorbimento variava con la dose. In generale, i livelli plasmatici di tadalafil aumentavano con la dose, ma in modo meno che proporzionale, specialmente alle dosi più alte degli studi tossicologici. Dopo l'assorbimento, il tadalafil si legava estesamente alle proteine plasmatiche in topi, ratti e cani ed era ampiamente distribuito nei tessuti animali, con livelli elevati nel tratto gastrointestinale e nel fegato, ma non nel sistema nervoso centrale.

Tutti i metaboliti presenti nell'uomo sono stati identificati anche negli animali. Il metabolismo principale comportava l'apertura iniziale dell'anello metilenodeossibenzile per formare il catecolo, che poi subiva glucuronidazione o metilazione. L'eliminazione principale del tadalafil avveniva per via fecale in ratti e cani, indicando un'assorbimento orale incompleto ed escrezione biliare dei metaboliti.

Gli studi in vitro su microsomi epatici umani hanno mostrato che il tadalafil provoca un'inibizione dell'attività CYP3A4 e induce l’espressione di CYP3A4. Durante la procedura sono stati forniti dati aggiuntivi sugli effetti potenziali delle interazioni farmacologiche tra tadalafil e altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4. I risultati hanno mostrato che la farmacocinetica di midazolam e lovastatina nei soggetti sani non è stata praticamente influenzata dalla co-somministrazione con 10 o 20 mg di tadalafil, indicando che è improbabile che tadalafil interferisca con il metabolismo di CYP3A4 di altri farmaci.

È stata condotta una serie di studi di tossicità per valutare i possibili effetti tossici di Cialis. Non ci sono preoccupazioni in merito alla conformità con le Buone Pratiche di Laboratorio (GLP).

• Tossicità a dose singola:

Negli studi di tossicità a dose singola, Cialis per via orale è stato ben tollerato in topi e ratti, mentre per via endovenosa a una dose di 62,5 mg/kg ha causato tremori e difficoltà respiratorie nei topi, oltre a convulsioni e uno stato di prostrazione in alcuni ratti. In entrambe le specie, i segni clinici si sono manifestati solo il giorno della somministrazione, e gruppi di controllo hanno mostrato sintomi simili a dosi elevate, forse per via del veicolo PEG 400 al 90%.

• Tossicità a dose ripetuta:

Negli studi di tossicità cronica, i principali effetti tossici erano collegati ai testicoli, con degenerazione, vacuolizzazione e atrofia dell’epitelio tubulare seminifero, osservati in topi e cani. La rilevanza clinica di questi risultati è stata esaminata. Nei topi, questi effetti sembrano collegati a degenerazione testicolare legata all’età, comune in questa specie, e non attribuibili al Cialis. Nei cani, il meccanismo rimane incerto, ma si ipotizza che gli effetti possano essere specie-specifici e legati a danni termici o ipossici.

Inoltre, l'azienda segnala effetti simili in cani trattati con vasodilatatori come terazosina, doxazosina e prazosina, senza effetti avversi rilevati nell’uomo. Gli studi sugli uomini trattati con Cialis non hanno evidenziato tossicità testicolare. Anche se uno studio ha rilevato una piccola diminuzione della concentrazione spermatica dopo un trattamento di 6 mesi con 10 mg giornalieri, la variazione è stata considerata non significativa. Uno studio di replicazione con 20 mg per 6 mesi non ha mostrato effetti sulla concentrazione spermatica. Tuttavia, poiché i cicli di sperma valutati nello studio clinico sono inferiori rispetto a quelli nei cani, l’azienda ha concordato di condurre un ulteriore studio per esaminare gli effetti del Cialis sui parametri seminali con un trattamento giornaliero di 9 mesi.

• Altre osservazioni:

Negli studi sui cani di durata annuale, sono stati osservati cali del conteggio piastrinico. Tuttavia, non sono state rilevate alterazioni ematologiche simili nei ratti o nei topi trattati fino a 6 mesi, né in oltre 4000 pazienti trattati, alcuni dei quali per periodi superiori a un anno. Le lesioni vascolari osservate nei ratti sembrano simili a condizioni spontanee, sia nei gruppi di controllo che nei gruppi trattati, quindi considerate clinicamente non rilevanti.

Nei cani, le lesioni vascolari osservate sembrano compatibili con la Sindrome del Dolore del Beagle (BPS), una malattia idiopatica osservata in alcune colonie. È possibile che l'uso di alte dosi di Cialis abbia esacerbato la BPS in queste colonie, ma negli studi clinici umani non sono stati rilevati eventi avversi infiammatori vascolari, escludendo quindi preoccupazioni al riguardo.

Infine, riduzioni di peso del timo e atrofia linfocitaria timica osservate in alcuni cani sono considerate consistenti con fenomeni di involuzione legata all'età o stress. Non sono state osservate alterazioni indotte da Cialis negli organi linfoidi (timo, milza, linfonodi e placche di Peyer), né nei conteggi assoluti di linfociti.