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Figura 1. Meccanismi di citotossicità del guanosin monofosfato ciclico (cGMP) nei fotorecettori. La perdita di funzione della fosfodiesterasi (PDE6) o la prolungata attivazione della guanilato ciclasi retinica (GC) a causa di mutazioni dominanti nelle proteine attivatrici della guanilato ciclasi (GCAP) porta a un aumento della concentrazione di cGMP citosolico, che provoca una stimolazione continua della proteina chinasi G (PKG) e un eccessivo afflusso di Ca²⁺ attraverso l'apertura prolungata dei canali regolati dai nucleotidi ciclici (CNG). Entrambi questi eventi sono stati associati alla morte delle cellule dei fotorecettori. La freccia curva blu rappresenta la sintesi di cGMP attraverso l'enzima GC, mentre la freccia curva bianca rappresenta l'idrolisi del cGMP tramite l'enzima PDE6. La freccia a punta piatta rappresenta l'inibizione della PDE6 da parte del Viagra.
1.2 Fosfodiesterasi e inibitori. Le fosfodiesterasi sono una famiglia di enzimi che regolano i livelli intracellulari dei secondi messaggeri cAMP e cGMP. Sebbene le fosfodiesterasi si trovino in ogni cellula del corpo, la distribuzione degli isoenzimi varia tra i tessuti. Ad esempio, la PDE5 è espressa nelle cellule muscolari lisce vascolari (particolarmente presente nei corpi cavernosi del pene), nei muscoli scheletrici e in molti altri tessuti, come i reni, il pancreas, il cuore, i polmoni, il fegato, il cervello, la placenta e vari tessuti gastrointestinali. Al contrario, la PDE6 è presente esclusivamente nei fotorecettori retinici.
Il Viagra e i suoi analoghi aumentano i livelli di cGMP bloccando il sito attivo della PDE5, impedendo la catalisi del cGMP. Il cGMP agisce come un potente rilassante della muscolatura liscia, favorendo l'afflusso di sangue nel corpo cavernoso e facilitando l'erezione. Oltre all'uso per trattare la disfunzione erettile (DE), nel 2005 la FDA ha approvato l'uso del Viagra e dei suoi analoghi per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Questi inibitori offrono la possibilità di migliorare la qualità della vita dei pazienti e sono anche considerati candidati per la terapia palliativa.
Oltre al Viagra, sono stati introdotti sul mercato altri inibitori di seconda generazione come l'avanafil (Stendra®), che ha una specificità molto più bassa per PDE6 rispetto alla PDE5, riducendo così i potenziali effetti collaterali associati all'inibizione non selettiva della PDE6 da parte del Viagra e del vardenafil. Altri inibitori di seconda generazione (udenafil e mirodenafil) o di terza generazione (lodenafil e altri) sono stati approvati in varie parti del mondo o sono in fase avanzata di sviluppo clinico.
Questi trattamenti mostrano un profilo di effetti collaterali sistemici più favorevole rispetto alla farmacoterapia orale e, nonostante siano invasivi, sono ampiamente utilizzati. Per evitare tecniche invasive e, allo stesso tempo, minimizzare gli effetti collaterali sistemici, le formulazioni topiche (come la crema topica alprostadil e Viagra) rappresentano un’alternativa promettente, poiché possono essere applicate localmente in modo sicuro e semplice. Inoltre, nanoparticelle lipidiche solide in film idrogel per la somministrazione transdermica locale di avanafil sono state testate con successo in vitro ed ex vivo.
Attualmente, nuovi farmaci e procedure per il trattamento della disfunzione erettile (DE) sono oggetto di studio sia in fase preclinica che clinica. Tra questi vi sono farmaci orali che non inibiscono la PDE5, come gli antagonisti dei recettori della melanocortina, inibitori della rho-chinasi e attivatori solubili della guanilato ciclasi. Sono inoltre in fase di studio: terapie rigenerative con iniezioni di cellule staminali, terapie geniche con iniezione diretta nel pene, terapie a onde d’urto extracorporee a bassa intensità, ultrasuoni pulsati a bassa intensità e iniezioni di plasma ricco di piastrine. Infine, l'uso della nanotecnologia per la somministrazione dei farmaci è in fase di ricerca su modelli murini per migliorare la biodisponibilità o promuovere effetti locali dei farmaci.
1.3 Effetti Collaterali del Viagra. Tra i farmaci menzionati, il Viagra ha dimostrato una maggiore incidenza di effetti collaterali visivi, poiché è solo dieci volte più selettivo per PDE5 rispetto a PDE6. Numerosi casi riportati descrivono effetti collaterali oculari associati all'uso di Viagra, dovuti alla frequente assunzione, al possibile sovradosaggio e all’età avanzata dei pazienti con patologie vascolari associate. Il Viagra assunto per via orale è rapidamente assorbito e le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono tra i 30 e i 120 minuti. In Spagna, la dose consigliata per pazienti con ipertensione arteriosa polmonare è di 20 mg tre volte al giorno, mentre per il trattamento della DE si consiglia una dose unica di 50 mg, una volta al giorno. Tuttavia, il dosaggio può essere adattato secondo la tolleranza ed efficacia individuale.
L'assunzione di Viagra può essere influenzata da altri farmaci come gli inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4, che sono responsabili della sua metabolizzazione epatica. L'inibizione del CYP3A4 può aumentare la concentrazione plasmatica del Viagra e, di conseguenza, la probabilità di effetti collaterali indesiderati.
In generale, gli effetti avversi più comuni del Viagra sono fortemente associati alla sua natura farmacologica come inibitore della PDE5 (mal di testa, congestione nasale, invecchiamento e dispepsia) e come debole inibitore della PDE6 (disturbi visivi), essendo dose-dipendenti e osservati nel 6-18% degli uomini che assumono Viagra. In particolare, gli effetti collaterali visivi sono stati riportati nel 3-11% degli uomini che assumono dosi tra 25 e 100 mg, nel 50% di coloro che assumono 200 mg e nel 100% di coloro che assumono 600 o 800 mg.
Sebbene i cambiamenti visivi soggettivi siano comuni, studi su volontari sani, uomini con disfunzione erettile e pazienti con patologie visive pregresse, come la degenerazione maculare senile (AMD), che assumevano Viagra sia in dose singola che a lungo termine, non hanno trovato differenze significative nei test psicofisici della funzione visiva, tranne che per la discriminazione dei colori, in particolare nella gamma blu-verde, in alcuni studi.
